Le Talon d’Achille du Staphylocoque Doré

« Souvent considéré comme l’ennemi public numéro un, le staphylocoque doré est l’une des causes principales d’infections de la peau et des tissus mous, ainsi que des pneumonies sévères. Les scientifiques tentent de mettre au point de nouvelles stratégies pour lutter contre ce pathogène, dont de nombreuses souches sont désormais résistantes aux traitements antibiotiques. haemolysin

L’une des armes les plus redoutables de la bactérie est l’α-toxine, qui provoque la désintégration des cellules humaines. Un projet international mené par l’Université de Stanford en Californie, en collaboration avec l’Université de Genève (UNIGE), a permis d’identifier les composants de nos cellules qui modulent la virulence de cette toxine, notamment la protéine PLEKHA7. Une fois celle-ci inhibée, les chercheurs ont constaté que les cellules parviennent à récupérer d’une lésion due à la toxine, ce qui ouvre la voie à de nouvelles thérapies potentielles. Un article à lire dans la revue PNAS.

Le pouvoir invasif du staphylocoque doré est dû en grande partie à l’α-toxine, qui détruit les cellules en trouant leurs membranes. Les jonctions adhérentes, qui permettent d’unir les cellules adjacentes entre elles, contribuant ainsi à la formation de nos tissus, joueraient un rôle important dans la propagation de cette infection.

«Nos résultats indiquent que plusieurs composants des jonctions adhérentes sont impliqués dans le contrôle de la virulence de l’α-toxine, à des degrés divers», explique Lauren Popov, doctorante à l’Université médicale de Stanford et première auteure de l’étude. Le composant jouant le rôle principal se nomme PLEKHA7, une protéine découverte par l’équipe de Sandra Citi, professeure au Département de biologie cellulaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE et co-directrice de l’étude.

Une cible thérapeutique potentielle

Afin de déterminer l’importance de PLEKHA7 dans le contrôle de la virulence du staphylocoque doré, les biologistes ont infecté des cellules n’exprimant pas le gène codant pour cette protéine.

Ils ont alors constaté que ces cellules parviennent à récupérer d’une lésion due à l’α-toxine. «Par ailleurs, en infectant des souris génétiquement dépourvues de PLEKHA7 avec une souche bactérienne multirésistante (MRSA), nous avons observé une meilleure guérison d’infections de la peau, ainsi qu’un taux de survie nettement plus marqué suite à une pneumonie», révèle Manuel Amieva, chercheur à l’Université de Stanford et co-directeur de l’étude.

Il s’agit à présent de comprendre comment PLEKHA7 contrôle l’action de l’α-toxine. Une des hypothèses émises par les chercheurs est que cette protéine pourrait aggraver la toxicité de la bactérie en transmettant des signaux induisant les cellules à s’autodétruire.

«Etant donné que PLEKHA7 contrôle la gravité de la maladie, que ce soit lors d’une infection de la peau ou d’une pneumonie létale, nous suggérons de cibler ce constituant non- essentiel des jonctions adhérentes comme thérapie potentielle, afin de réduire la virulence des souches MRSA», concluent les auteurs. Suite à la découverte de l’importance de PLEKHA7 lors d’infections dues au staphylocoque doré, plusieurs voies de recherches sont actuellement explorées afin de trouver le moyen de contrer cette protéine et d’atténuer la propagation de cette bactérie. »

Publication

The adherens junctions control susceptibility to Staphylococcus aureus a-toxin

Lauren M. Popova, Caleb Marceaua*, Philipp Starklb*, Jennifer H. Lumba, Jimit Shahc, Diego Guerrerac, Rachel L. Coopera, Christina Merakoud, Donna M. Bouleye, Wenxiang Mengf,g, Hiroshi Kiyonarih, Masatoshi Takeichig, Stephen J. Gallia,b, Fabio Bagnolid, Sandra Citic, Jan E. Carettea†,‡, and Manuel R. Amievaa,i,†,‡

a Department of Microbiology and Immunology, Stanford University School of Medicine, USA b Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, USA
c Department of Cell Biology, University of Geneva, Switzerland
d Novartis Vaccines and Diagnostics, Italy
e Department of Comparative Medicine, Stanford University School of Medicine, USA
f Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, China
g RIKEN Center for Developmental Biology, Japan
h Animal Resource Development Unit and Genetic Engineering Team, RIKEN Center for Life Science Technologies, Japan
i Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, USA *These authors contributed equally to the study.
†These authors contributed equally to the study. ‡Correspondence to Manuel R. Amieva, amieva@stanford.edu and Jan E. Carette, carette@stanford.edu ‡ Department of Microbiology & Immunology Stanford University School of Medicine 299 Campus Drive Fairchild Science Building Stanford, CA 94305


PNAS October 21, 2015

Significance

« Staphylococcus aureus is a major cause of invasive bacterial infection. One prominent virulence factor is α-toxin, a protein that injures the cell by forming a damaging pore across the cell membrane. We conducted a genetic screen to identify host factors that control susceptibility to α-toxin. We discovered that several components of the adherens junction complex modulate α-toxin cytotoxicity. By eliminating expression of the junctional protein plekstrin-homology domain containing protein 7 (PLEKHA7), cells gained the ability to recover from α-toxin injury and mice lacking PLEKHA7 exhibited improved healing from S. aureus skin infection and enhanced survival of pneumonia. Our data suggest that targeting nonessential host epithelial junction components can reduce S. aureus morbidity by enhancing cellular resilience to α-toxin injury.

Abstract

Staphylococcus aureus is both a transient skin colonizer and a formidable human pathogen, ranking among the leading causes of skin and soft tissue infections as well as severe pneumonia. The secreted bacterial α-toxin is essential for S. aureus virulence in these epithelial diseases. To discover host cellular factors required for α-toxin cytotoxicity, we conducted a genetic screen using mutagenized haploid human cells. Our screen identified a cytoplasmic member of the adherens junctions, plekstrin-homology domain containing protein 7 (PLEKHA7), as the second most significantly enriched gene after the known α-toxin receptor, a disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10). Here we report a new, unexpected role for PLEKHA7 and several components of cellular adherens junctions in controlling susceptibility to S. aureus α-toxin. We find that despite being injured by α-toxin pore formation, PLEKHA7 knockout cells recover after intoxication. By infecting PLEKHA7−/− mice with methicillin-resistant S. aureus USA300 LAC strain, we demonstrate that this junctional protein controls disease severity in both skin infection and lethal S. aureus pneumonia. Our results suggest that adherens junctions actively control cellular responses to a potent pore-forming bacterial toxin and identify PLEKHA7 as a potential nonessential host target to reduce S. aureus virulence during epithelial infections. »


Sources:
http://www.alphagalileo.org/ViewItem.aspx?ItemId=157573&CultureCode=fr
http://www.pnas.org/content/early/2015/10/21/1510265112.abstract?sid=4ee989ef-f785-4de6-b138-a62f3438a735

Cet article n’engage que son auteur/ This article is the sole responsibility of the author

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